Jak zwiększyć szczelność bariery jelitowej ?

W poprzednim wpisie (znajdziesz go tutaj) dotyczącym bariery jelitowej, omówiłem mechanizm jej działania. Wyjaśniliśmy sobie również, czemu jej nadmierna przesiąkliwość nie jest szczególnie pożądanym zjawiskiem. Co wpływa zatem na szczelność tej jakże cudownej struktury?

Bakterie bariery jelitowej mają smaka na MAC(a)

Wszystkich fanów wielkiego M i ich kanapek muszę niestety rozczarować – MAC, czyli microbiota accessible carbohydrates, nie mają właściwie nic wspólnego ze znaną fast-foodową sieciówką. Dosłownie tłumacząc, MAC to węglowodany dostępne dla mikrobioty, a znajdziemy je w produktach zasobnych w różne rodzaje włókna pokarmowego, czyli błonnika. Tak, dla naszych mikrobów MAC stanowią cenne źródło pożywienia (przede wszystkim węgla), a ich niedobór dokumentnie wiąże się ze zwiększaniem populacji bakterii degradujących warstwę śluzu (a jak wiemy, stanowi ona istotny element naszej bariery jelitowej) [1]. Zdegradowana warstwa śluzu z kolei oznacza nadmierną przesiąkliwość jelita, otwierając wrota do naszego krwiobiegu dla różnych patogenów i ich metabolitów [2].

Niedobór MAC w diecie rodzi również inny problem, o wyjątkowo niefortunnych, długofalowych reperkusjach, a jednocześnie potencjalnie trudny do naprawienia. Otóż powoduje on zmiany fenotypu drobnoustrojów, które, podobnie jak geny, są przekazywane na kolejne pokolenia. Co więcej, nawet zwiększenie spożywanych MAC przez osobniki z dziedzicznie zubożoną mikrobiotą nie poprawia sytuacji – dochodzi bowiem do trwałego uszczuplenia taksonomicznego populacji drobnoustrojów. Innymi słowy – zagłodzone rodzaje/gatunki/szczepy wymierają [3]. A że wypasana zachodnią dietą mikrobiota jelitowa szczególnie zróżnicowana i wszechstronna nie jest, świadczyć może choćby znaczący wzrost chorób cywilizacyjnych…

Poza wpływem na szczelność bariery jelitowej, MAC oddziałują także na komórki układu odpornościowego, w tym na komórki dendrytyczne, limfocyty T i B oraz neutrofile. Wszystkie one bowiem pracują optymalnie przy odpowiednim poziomie SCFA (krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych), które z kolei produkowane są przez drobnoustroje… ale tylko dobrze wykarmione MAC [1]. I zanim ktoś rzuci się na mnie, że bazuję na badaniach przeprowadzonych na gryzoniach – spokojnie, dane z interwencji z udziałem ludzi również to potwierdzają [4].

Jedz różnorodnie

Na koniec wisienka na torcie – duża różnorodność żywieniowa (głównie warzyw, owoców oraz produktów pełnoziarnistych), dostarczająca znaczne ilości RÓŻNYCH MAC, wydaje się być podstawą w budowie odporności na poziomie jelit, a przez to całego organizmu. Podkreślam – RÓŻNYCH! Nie ma co szukać najlepszych źródeł błonnika, bo nasze mikroby lubią różne rzeczy. I lubią, jak tych różności jest pod dostatkiem [5, 6, 7, 8, 9, 10]. Co więcej – jest szansa, że niedługo zaczniemy tą wiedzę coraz lepiej wykorzystywać.

Ekipa remontowa bariery jelitowej – probiotyki

Dwie kwestie: po pierwsze, probiotyki są świetne w uszczelnianiu bariery (i nie tylko). Po drugie, o probiotykach można by pisać w nieskończoność (w przyszłości będzie na ich temat naprawdę DUŻO) a i tak tematu się nie wyczerpie. W telegraficznym skrócie zatem rzecz ujmując:

• Probiotyki wpływają na geny kodujące białka ścisłych połączeń. W tym aspekcie wykazują się zarówno bakterie rodzaju Lactobacillus, Bifidobacterium jak i drożdżaki Saccharomyces boulardi [11].
• Nadzorują procesy związane z odbudową i „obrotem” komórek nabłonka jelita [12].
• Produkują mucynę, peptydy przeciwdrobnoustrojowe i inne związki utrudniające życie patogenom [13].
• Zwiększają ilości krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych [14].

Mechanizmów czyniących z probiotyków idealne „plasterki” na rozszczelnioną barierę jelitową jest znacznie więcej, o wielu prawdopodobnie nawet nie mamy pojęcia. Istnieją też doniesienia świadczące, że preparaty wieloszczepowe, skuteczniej niż monoszczepy, oddziałują na poprawę integralności bariery [14].

Żywność fermentowana

Na początek jak mantrę pozwolę sobie powtórzyć to, o czym mówiłem i pisałem już wielokrotnie:

żywność fermentowana to nie probiotyk!

Idąc dalej, nie jest bardziej naturalnym niż preparaty probiotyczne źródłem probiotyków, o ile tym źródłem jest w ogóle. O tym, dlaczego tak jest powstanie w przyszłości dłuższy wpis, dziś jednak, skupię się wyłącznie na działaniu samej żywności fermentowanej, abstrahując od drobnoustrojów w niej bytujących.

Po pierwsze, żywność fermentowana wpływa korzystnie na mikrobiotę gospodarza. Trudno wyszczególnić jakieś konkretne zależności, jednak badania na modelu ludzkim potwierdzają, że takie połączenie istnieje [15]. Po drugie, wykazano, że spożycie żywności fermentowanej (na przykładzie jogurtu) oddziałuje na białka ścisłych połączeń międzykomórkowych (m. in. zonuliny), oraz NF-κB (jądrowy czynnik transkrypcyjny), regulując ich ekspresję [16]. O ścisłych połączeniach (tigh junctions) było więcej w pierwszej części artykułu (tutaj), NF-κB z kolei to bodaj najważniejszy regulator procesów zapalnych i odpornościowych, ale także apoptozy i proliferacji komórkowej. Po trzecie, fermentowana żywność podnosi poziom wydzielniczej immunoglobuliny A (sIgA) – białka nieodłącznie związanego z barierą jelitową, które niczym hycel wyłapuje okoliczne patogeny i usuwa je z organizmu.

Post i pro

Z żywnością fermentowaną, w kontekście działania prozdrowotnego, nieodłącznie jednak łączy się jeszcze jedna kwestia – obecność postbiotyków. Za postbiotyki uważa się metabolity i elementy drobnoustrojów o korzystnym działaniu na zdrowie [16]. Poza najczęściej wskazywanym maślanem, na układ odpornościowy wpływają również egzopolisacharydy (EPS), bakteriocyny, enzymy sacharolityczne, a nawet fragmenty ściany komórkowej bakterii. Wiemy także, że ich obecność może znacznie zmniejszać ryzyko infekcji patogenami takimi jak Escherichia Coli, Listeria monocytogenes czy Salmonella [17].

Colostrum bovinum

Colostrum, inaczej zwane młodziwem lub siarą bydlęcą, produkowane jest przez kilka pierwszych dni po porodzie i stanowi koktajl immunoglobulin, związków przeciwdrobnoustrojowych i czynników wzrostu. Jest znane i wykorzystywane od dawna w weterynarii w celu poprawy funkcjonowania bariery jelitowej, w tym w leczeniu chorób zapalnych jelit. Brakuje standardów leczenia dla modelu ludzkiego (rozbieżności dotyczą dawek i czasu trwania interwencji), natomiast skuteczność potwierdzono w wielu badaniach klinicznych. Działanie udowodniono m. in w zaburzeniach wywołanych nadużywaniem NLPZ (jak ibuprofen czy kwas acetylosalicylowy, czyli aspiryna), IBD (wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), biegunce infekcyjnej (w tym warto wspomnieć polskie badanie z 2011 z E. coli – link tutaj) czy zespole krótkiego jelita [18].

Laktoferyna

Laktoferyna (LF) to białko ustrojowe (znajdziemy je przede wszystkim w mleku, ale także w łzach czy ślinie), wchodzące także w skład colostrum. Powiedzmy sobie szczerze – LF jest jak terminator w starciu z grupą nieuzbrojonych cywilów. Dzięki wysokiemu powinowactwu do jonów żelaza, już na starcie wyprzedza patogeny w wyścigu o przyłączenie ich (czyli jonów żelaza) do siebie. A że samolubem nie jest, oddaje je później chętnie naszym komórkom. Jest również zdolna wchodzić w interakcję ze ścianami bakterii i uszkadzać je, doprowadzając do ich śmierci. Wpływa także na ich ruchliwość – mówiąc kolokwialnie – bakterie na jej widok biorą nogi za pas. Zmniejsza to ich zdolność do tworzenia tzw. biofilmu, czyli warstwy bakterii, do których łatwo przyczepiają się kolejne.

LF potrafi znakomicie modulować działanie układu odpornościowego, stymulując go i wyciszając w stosownym czasie. Jest również świetnym prebiotykiem, chroniącym komensalne mikroby i promującym ich wzrost. Działa także jako stymulator wytwarzania białek połączeń ścisłych.

Warto podkreślić, że LF występuje w formie związanej (holo-LF) i niezwiązanej z żelazem (apo-LF) – i ma to większe znaczenie, niż mogłoby się wydawać. Jak wykazano, holo-LF lepiej promuje wzrost mikrobioty (działa zwłaszcza bifidogennie), jednak niektóre drobnoustroje mogą jej „podbierać” żelazo, stymulując własny wzrost (takie zdolności ma choćby niesławna H. pylori). Z kolei apo-LF sprawdza się w przerostach bakteryjnych (ogranicza ich wzrost) oraz w innych zaburzeniach związanych z wchłanianiem żelaza [19].

Witamina D

Witamina D odgrywa kluczową rolę w homeostazie jelit. Może wpływać na funkcje niemal każdej komórki w jelicie poprzez wiązanie się z jej receptorem wewnątrzkomórkowym (VDR), a następnie transkrypcję odpowiednich genów. Witamina D odpowiada między innymi za syntezę i utrzymanie odpowiedniego poziomu peptydów przeciwdrobnoustrojowych w śluzie oraz utrzymanie integralność nabłonka poprzez wzmacnianie połączeń międzykomórkowych (czyli ponownie znonulina i spółka).

Braki witaminy D powodują nasilanie produkcji prozapalnych cytokin, takich jak IL-17 czy IFN-gamma, co wpływa na utrzymanie przewlekłego stanu zapalnego. Właściwie, to deficytowe stężenie witaminy D samo w sobie jest w stanie wywołać nawet autoimmunizację.

Witamina D nasila produkcję komórek Treg, które wyciszają układ odpornościowy. Jest więc ważnym mediatorem procesów zapalnych. W wielu pracach wykazano wpływ witaminy D na zmiany w mikrobiomie jelitowym (zarówno jej niedoborów, jak i suplementacji), co jest kolejnych argumentem o jej znaczeniu dla szczelności bariery jelitowej [20].

Na koniec…

Czy to wszystko? Jasne że nie! Czynników wpływających na integralność bariery, czy procesy odpornościowe generalnie, jest znacznie więcej. A i te przedstawione warto byłoby pewnie omówić bardziej szczegółowo. Chętnych do lektury, zapraszam – zbiór mojej twórczości z tego zakresu znajduje się tutaj.

Bibliografia:

1. Daien i wsp., Detrimental Impact of Microbiota-Accessible Carbohydrate-Deprived Diet on Gut and Immune Homeostasis: An Overview, Front Immunol., 2017; 8: 548
2. Desai i wsp., A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility, Cell, 2016 Nov 17;167(5):1339-1353.e21
3. Sonnenburg i wsp., Diet-induced extinction in the gut microbiota compounds over generations, Nature, 2016 Jan 14, 529(7585): 212-215.
4. Xu i wsp., Higher intake of microbiota-accessible carbohydrates and improved cardiometabolic risk factors: a meta-analysis and umbrella review of dietary management in patients with type 2 diabetes, Am J Clin Nutr., 2021 Jun 1;113(6):1515-1530.
5. Zhang i Zhao, Dietary Diversity and Healthy Aging: A Prospective Study, Nutrietnts, 2021 May 24;13(6):1787.
6. Mozaffari i wsp., The role of dietary diversity in preventing metabolic-related outcomes: Findings from a systematic review, Obes Rev., 2021 Jun;22(6):e13174.
7. Torres-Collado i wsp., Association between Dietary Diversity and All-Cause Mortality: A Multivariable Model in a Mediterranean Population with 18 Years of Follow-Up, Nutrients, 2022 Apr 11;14(8):1583.
8. Heiman i Greenway, A healthy gastrointestinal microbiome is dependent on dietary diversity, Mol Metab, 2016 May; 5(5): 317–320
9. Xiao i wsp., Associations of dietary diversity with the gut microbiome, fecal metabolites, and host metabolism: results from 2 prospective Chinese cohorts, Am J Clin Nutr., 2022 Oct 6;116(4):1049-1058.
10. Huang i wsp., Dietary variety relates to gut microbiota diversity and abundance in humans, Eur J Nutr., 2022 Dec;61(8):3915-3928.
11. Gou i wsp., How do intestinal probiotics restore the intestinal barrier?, Front Microbiol., 2022; 13: 929346.
12. Odenwald i Turner, The intestinal epithelial barrier: A therapeutic target?, Nat Rev Gastroneterol Hetatol., 2017 Jan; 14(1): 9–21.
13. Ge i wsp., Intestinal barrier damage, systemic inflammatory response syndrome, and acute lung injury: A troublesome trio for acute pancreatitis, Biomed Pharmacother, 2020 Dec; 132:110770
14. Chaiyasut i wsp., Probiotics Supplementation Improves Intestinal Permeability, Obesity Index and Metabolic Biomarkers in Elderly Thai Subjects: A Randomized Controlled Trial, Foods, 2022 Jan 19;11(3):268
15. Stiemsma i wsp., Does Consumption of Fermented Foods Modify the Human Gut Microbiota?, J Nutr, 2020 Jul 1;150(7):1680-1692.
16. Kocot i wps., Overview of the Importance of Biotics in Gut Barrier Integrity, Int J Mol Sci., 2022 Mar 7;23(5):2896.
17. Mathur i wps., Health Benefits of Lactic Acid Bacteria (LAB) Fermentates, Nutrients, 2020, 12(6), 1679.
18. Chandwe i Kelly, Colostrum Therapy for Human Gastrointestinal Health and Disease, Nutrients 2021, 13, 1956.
19. Artym i Zimecki, Beneficial Effect Of Lactoferrin On The Microbiota From Gastrointestinal Tract, Postepy Mikrobiologii 59(3):277-290.
20. Bellerba i wsp.,The Association between Vitamin D and Gut Microbiota: A Systematic Review of Human Studies, Nutrients 2021, 13, 3378.